HemaBook Bölüm 7: Koagülasyondaki D-dimer, COVID-19 ile Nasıl İlişkilidir?

COVID-19'da D-dimer

COVID-19 tüm dünyada hızla ilerlemeye devam ederken, COVID-19 hastalarının erken teşhisi ile prognozu ve tedavisi, klinisyenler arasında aynı düzeyde öneme sahip bir konu haline geldi. Yakın zamanda, bilim insanları COVID-19'un Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim II^[1] veya ACE2 adı verilen bir konak hücre reseptörüne sahip olduğunu keşfetti. ACE2'nin yardımıyla, COVID-19, çok yüksek bir hızda tek başına üreyerek, normal hücreleri, dokuları ve mikrovasküler sistemi tahrip ederek ve sonunda akut akciğer hasarına, çoklu organ yetmezliğine^[2-4] ve COVID-19 nedeniyle hayatını kaybeden hastaların %71,4'ünde meydana gelen intravasküler koagülasyona^[5] yol açarak insan vücudunu hızlı bir şekilde istila ediyor. D-dimerin hiperkoagülabilite ile ilişkili önemli bir biyobelirteç olduğu yaygın olarak bilinmektedir. Gerçekleştirilen daha fazla sayıda klinik çalışma da, D-dimer ve COVID-19 arasındaki ilişkiyi açığa çıkarmıştır.

Zhi Yong Grubunun Jama ağında yayınlandığı üzere, yeni koronavirüs pnömonisinin oluşturduğu hasta ölüm (sağkalım sağlanamayan) grubunda, D-dimer seviyesi başlangıçta hastalık ilerledikçe, 7. güne kadar artış göstermiş, 7. günde normal aralığı aşmış ve nihayetinde yüksek bir seviyede sabit seyretmiştir [Şekil 1 A]^[6]. Buna karşılık, sağkalım grubunda bu seviyeler, istikrarlı bir şekilde normal aralıkta kalmıştır. Lancet'te yayınlanan bir başka makalede ise, D-dimer seviyesi ve hastaların ölüm oranı arasında yakın bir ilişki olduğu iddia edilmiştir [Şekil 1 B]^[7]. Shah'ın meta-analiz diyagramları oluşturmak için sistematik bir meta-analiz yönteminden (18 makaleden ve toplam 3682 hastadan alınan sonuçlar dahil edilmiştir) yararlanılan araştırmasında da aynı sonuca varılmıştır [Şekil 1 C, D]^[8]. Özetlemek gerekirse, COVID-19'un ölüme yol açtığı veya şiddetli seyrettiği hastalarda, D-dimer seviyesi hastalığın şiddetli seyretmediği ya da sağkalım sağlanan hastalardakinden daha yüksek olmuştur.

COVID-19 Prognozunda D-dimerin uygulanması

Zhang grubu tarafından yapılan bir çalışmanın sonucunda, COVID-19 hastalarında test edilen tüm parametreler arasında D-dimer, en yüksek C-indeksine sahip olmuştur. Bu durum, rutin laboratuvar test yöntemlerinde en yüksek tahmin uygunluk oranına sahip olduğuna işaret etmektedir [Şekil 3 A]. Ek olarak, DD > 2 μg/ml sağkalım olasılığı büyük oranda azalacağından, çalışmada 2 μg/ml D-dimerin COVID-19 mortalite riskinin eşik değeri olabileceği sonucuna da varılmıştır [Şekil 2 B]. Bunun sonucunda, çalışmada bu değerin değerlendirilmesi temel alınmış ve 2 μg/ml eşik değer olarak belirlendiğinde, %92,3 hassasiyetin ve %83,3 özgüllüğün tüm gruplarda optimum olacağı iddia edilmiştir [Şekil 2 C]^[9].

Şiddetli COVID-19 enfeksiyonu görülen hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) gibi venöz tromboembolik olayların (VTE) insidansında artış olduğuna^[9]ve D-dimerin 0,55 μg/ml eşik değer ile VTE ve PE için bir izleme göstergesi olarak da kullanılabileceğine dair kanıt sağlanmıştır. Ek olarak, Yao, 2 μg/ml üzerinde D-dimer bulunan hastaların yoğun bakıma ve erken müdahaleye ihtiyaç duyduğu sonucuna varmakla birlikte, 1 μg/ml eşik değerin doktorların zayıf prognozlu hastaları tanımlamasına yardımcı olabileceğini öne sürmüştür^[10].

Sonuç olarak, D-dimer, hassas bir izleme indeksi olarak COVID-19’un tedavisinde ve prognozunda önemli klinik değere sahiptir. COVID-19 enfeksiyonu yaşayan hastalarda veya aktivitenin azalması, uyku süresinin artması nedeniyle indüklenen yüksek VTE riski taşıyan ya da hastaneye yatırılmak üzere karantinaya alınan kişilerde koagülasyon mikro ortamının bozulması göz önünde bulundurulduğunda, D-dimerin düzenli olarak test edilmesi, hastalık tedavisinin hızlı izlenmesi için gereklidir. 2 ug/ml üzeri eşik değerin hastaların tedavisini izleyen birçok araştırmacı tarafından kanıtlanmış olmasına karşın, demografik bilgilerdeki değişikliklerin göz önünde bulundurulabilmesi için laboratuvarlara kendi standartlarını belirlemeleri tavsiye edilmeye devam etmektedir.

Mindray’in Koagülasyon D-dimer Çözümü

Mindray’in otomatik koagülasyon analizörleri C3100 ve C3510, hem klasik mekanik hem de optik tespit mekanizmaları ile donatılmıştır. Mekanik metodolojisi, ikterik, lipemik, kilus ve hemolitik numunelerden kaynaklanan etkileşimlere karşı hassas değildir. Ek olarak, düşük D-dimer konsantrasyonunda “İki Noktalı Sonlanma Yönetimini” daha yüksek bir düzeyde “Hız Yöntemi” ile bir araya getirmek üzere patentli VRIM(Vlin-Rate Integrative Method) algoritması da geliştirilmiştir [Şekil 3]. Bu algoritma, piyasadaki diğer modellere kıyasla, D-dimer sonuçlarında çok daha geniş bir doğrusallık aralığı sağlamıştır [Şekil 4].

Ek olarak, Mindray’in D-dimer testine yönelik koagülasyon çözümü, etkileşime giren yaygın interferent ajanlara karşı daha az duyarlıdır. [Şekil 5]’te gösterildiği üzere, ilgili konsantrasyonda serum numunelerine bilirubin, hemoglobin, trigliserid ve romatoid faktörler eklendiğinde, D-dimer sonuçları önceki gibi sabit seviyelerde kalmaktadır. Sysmex CS5100 ile Karşılaştırma çalışması da eklenen interferent etkileşim ajanları ile R2>%97 ile iyi bir ilişki göstermiştir.

Mindray’in D-dimer koagülasyon reaktiflerinin tamamı, kullanıma hazır, şişelenmiş likid durumunda üretilmektedir [Şekil 6]; koagülasyon test kitlerinin çoğu toz formda üretilmektedir. Mindray’in koagülasyon analizörlerinin sunduğu kullanım kolaylığı ile, yalnızca kapağı açıp D-dimer reaktiflerini analizöre yükleyerek hazırlık işlemini hızlı bir şekilde tamamlayabilirsiniz.

Referanslar:

[1] Behl T., Kaur I., Bungau S., Kumar A., Uddin M. S., Kumar C., et al. (2020). The dual impact of ACE2 in COVID-19 and ironical actions in geriatrics and pediatrics with possible therapeutic solutions. Life Sci. 257, 118075. 10.1016/j.lfs.2020.118075.
[2] Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY. Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J Thorac Oncol. 2020.
[3] Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017;39(5):517–28.
[4] Ding YQ, Bian XW. Analysis of coronavirus disease-19 (covid-19). Chin J Pathol. 2020;49(00):E003.
[5] Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. (2020. b). Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 18, 844–847. 10.1111/jth.14768
[6] Dawei Wang, Bo Hu ,et al. Clinical Characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan,China[J]. JAMA. 2020.
[7] Fei Zhou., MD,a., Ting Yu., MD,b. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 28 March-3 April; 395(10229): 1054–1062.
[8] Shah Siddharth., Shah Kuldeep., Patel Siddharth B., Patel Foram S., Osman Mohammed., Velagapudi Poonam., Turagam Mohit K., Lakkireddy Dhanunjaya., Garg Jalaj.(2020). Elevated D-Dimer Levels Are Associated With Increased Risk of Mortality in Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiol Rev, 28(6), 295-302. doi:10.1097/CRD.0000000000000330
[9] Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:e38.
[10] Simadibrata Daniel Martin., Lubis Anna Mira.(2020). D-dimer levels on admission and all-cause mortality risk in COVID-19 patients: a meta-analysis. Epidemiol Infect, 148(undefined), e202. doi:10.1017/S0950268820002022